这些感冒药或致肝癌：Scie-nce子刊揭示马兜铃酸阴暗面

铁线莲状马兜铃，就是这种植物的种子混入小麦，导致巴尔干肾炎



人类首次意识到马兜铃酸对人体的危害，要追溯到上世纪90年代。1991年，在比利时布鲁塞尔的一家诊所内，短时间内出现了多位急性肾衰竭女性患者。这一罕见的现象引起医务人员注意，他们意识到，这些患者都服用过一种用于减肥的药剂，而这家诊所在药剂中添加了一种马兜铃属的草药――广防己。两年后，比利时科学家Vanhaelen从中提取出了导致肾衰竭的致命物质――马兜铃酸。



在该事件真相大白后不久，人们意识到，半个世纪前出现在巴尔干半岛的一种怪病也有着同样的幕后黑手。从上世纪20年代起，巴尔干半岛陆续有人感染一种间质性肾炎。据统计，至少2万多居民先后患上这种“巴尔干肾炎”。90年代的研究发现，虽然当地人没有直接服用含马兜铃酸的植物，但他们在收割小麦时，很可能将一种马兜铃属的植物种子混入，这种低剂量的长期暴露最终导致了疾病的暴发。



上世纪末，国内的“关木通事件”同样引人关注。截至2003年，至少10万人因为服用龙胆泻肝丸而患上肾病。随着一系列马兜铃酸致病案例的显现，科学家也开始对这类物质投以关注。



马兜铃酸致癌机制



马兜铃酸是一种常见于马兜铃科植物的代谢产物。由于马兜铃酸具有抗炎症的作用，它常常被应用于医学治疗中。1982年，德国科学家首次在小鼠中发现，马兜铃酸存在强致癌性。而在马兜铃酸对人体的危害逐渐显现后，各国科学家对这种物质的研究也不断深入。除了引发肾脏疾病外，人们发现，马兜铃酸与肾癌、尿路上皮癌、膀胱癌等泌尿系统癌症也存在关联。



最近几年，马兜铃酸致癌的机理逐渐浮出水面。马兜铃酸通过消化系统进入血液，代谢产生一种名为dA-AAI的DNA加合物。所谓DNA加合物，是致癌化合物与DNA结合形成的共价复合物，它会导致DNA的复制过程出错，从而引发突变。而dA-AAI会通过一种特定的方式诱发病变：TP53是人体中一类重要的肿瘤抑制基因，而dA-AAI能够让TP53中的A:T碱基对转变成T:A。更可怕的是，这种结合在人体中十分稳定。在比利时的肾衰竭案件中，事发20年后，依然能从患者体内检测出dA-AAI。



鉴于这些马兜铃酸危害人体健康的“实锤”，本世纪初，含马兜铃酸的药物逐渐被各国列入黑名单。2000年，WHO发出马兜铃酸草药致肾病警告，英、美、日等多个国家也均在本世纪初发布马兜铃酸禁止令。2002年，国际癌症研究机构将马兜铃酸列为一级致癌物。



与此同时，中国国家食品药品监督总局也采取了一定的行动，取消关木通、广防己和青木香的药物标准。但是，更多的含马兜铃酸的药材只是被列入处方药名单，而始终没有被禁止使用。由此导致的后果是，以下这些可能出现在你药箱里的药品，都有可能对你造成慢性损伤（包括但不限于以下药品）：



京制咳咳疼喘丸、青果止咳丸、九味牛黄丸、止嗽化痰丸、消咳平喘口服液、润肺化痰丸（鸡鸣丸）、清肺止咳丸、复方蛇胆川贝散、甘露灵丸、肝畅胶囊、肺安片、风湿塞隆胶囊、保胃胶囊、朱砂莲胶囊、金朱止泻片、和胃降逆胶囊、香藤胶囊、丁细牙痛胶囊、万应宝珍膏、万灵片、东方活血膏、中风再造丸、丹参益心胶囊、乌梅丸、九味羌活丸、伤湿镇痛膏、复方拳参片、复方风湿药酒、杜仲壮骨丸、祛风除湿药酒等等。



另外，鱼腥草含有马兜铃酸内酰胺，同样具有致癌与致肾衰的风险。



不仅是肾脏损伤



马兜铃酸及其衍生物对人体肾脏的损伤已经得到广泛证实，而近期的研究指出了它们对人体的危害可能不限于此。在上周发表于《科学-转化医学》期刊的一项研究中，来自台湾和新加坡的研究人员提出，马兜铃酸可能是大量中国肝癌患者的致癌因素。



在这项研究中，研究人员对1400多例肝癌患者的样本分别进行了全外显子测序，这些样本的提供者来自台湾、中国大陆、东南亚、日韩及欧美地区。上文提到，马兜铃酸的代谢产物dA-AAI会让人体基因中的A:T碱基对转变成T:A。这种特有的性质，也让这种基因突变成为检测马兜铃酸影响的“突变指纹”。



检测结果展现出显著的地域性差异：在98例台湾肝癌患者中，有78%检测出了马兜铃酸诱发基因突变的特征；而89例中国大陆的患者标本中，则有47%被检测出这一特征。东南亚患者中马兜铃酸特征的出现也较为频繁，相比之下，在日本及欧美地区的患者中，这一数字明显更低，通常不到5%。其中，来自美国梅奥医学中心（Mayo Clinic）的数据比较特殊：在89份数据中，有21%出现了马兜铃酸诱发基因突变的特征。研究人员猜测，这可能是因为部分患者曾在亚洲进行过治疗。




图中红色与黑色的比例，代表各地与马兜铃酸有关的肝癌比例。图片来源：研究论文



对于中国（包括大陆及台湾）肝癌患者与马兜铃酸之间的高关联度，研究人员并没有感到很意外。中国大陆一直没有禁止使用含马兜铃酸的药物，而在台湾地区，虽然2003年台卫生主管部门决定全面禁用广防己、青木香、关木通、马兜铃及天仙藤五种含马兜铃酸中药材及其制剂，但当地人仍在不断通过各种途径购买这类药物。此外，禁令颁布后，很可能需要一定的缓冲期才能显现出效果――美国限制烟草后男性的肺癌发生率也体现出这一特点。



当然，需要指出的是，这项研究仍存在一定的缺陷。这项研究通过检测样本中由A:T到T:A的转变来推测该患者患病是否与马兜铃酸有关，但马兜铃酸是否是这种突变的唯一引发因素，目前仍不能肯定。作者在文中表示：“我们无法完全排除的一种可能性是，除了马兜铃酸及其衍生物以外，其他物质也会产生这种特征性的基因突变。不过，到目前为止，还没有人找到过这样的物质。此外，很多其他研究组也在肾癌、尿路上皮癌、膀胱癌等癌症中独立检测到与我们一致的特征性突变。”此外，该研究的样本量也较为有限，而马兜铃酸导致肝癌的生物学机制也需要进一步的探究。



尽管关于马兜铃酸诱发肝癌的观点有待更多研究证实，但这项研究为我们指出，长久以来，我们对马兜铃酸危害性的认识仍过于局限。在论文中，作者给出了他们的建议：“服用、甚至可能服用过马兜铃酸的人，都要加强相关癌症及肾脏疾病的筛查。”在关木通事件之后，中成药中的马兜铃酸含量通常不足以引发急性的病症，因此它们常常成为被我们忽视的隐藏杀手：无论剂量高低，它们始终在对肾脏造成不可逆转的损伤，更不用说随时可能引爆的致癌风险。



在文章开头的比利时肾衰竭案件中，100多人因为减肥药中的马兜铃酸患上肾衰竭，其中近一半患者不得不接受肾移植。这起20多年前的案件已经向我们发出了警示，但直至今日，我们似乎仍未能够吸取足够的教训。



参考链接：

1 Alvin et al., Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cances in Taiwan and throughout Asia, Science Translational Medicine, 2017

2 Schmeiser, Heinz H., et al. "Exceptionally long?erm persistence of DNA adducts formed by carcinogenic aristolochic acid I in renal tissue from patients with aristolochic acid nephropathy." International journal of cancer 135.2 (2014): 502-507.

3 Arlt, Volker M., Marie Stiborova, and Heinz H. Schmeiser. "Aristolochic acid as a probable human cancer hazard in herbal remedies: a review." Mutagenesis 17.4 (2002): 265-277.

4 维基百科：Aristolochic acid、Balkan endemic nephropathy

5 药智数据