《Nature》总结近10年记忆研究：从融合到操纵记忆

　　来源：DeepTech深科技

　　每一段记忆都在大脑中留下了印记，研究人员正在研究这些印记的模样。

　　看过《神探夏洛克》的观众，一定对这一幕有印象：一个女人在太平间里与著名高冷侦探夏洛克调情。有些人认为福尔摩斯（Sherlock Holmes）粗鲁无礼，而另外一些人则认为他对这个女人的情意视而不见。


图 | Helen Shen

　　这是普通人关注的地方。但是对于约翰霍普金斯大学的认知神经学家贾尼斯?陈（Janice Chen）来说，她有新的关注点：在 fMRI 功能性磁共振的辅助下，她观察并描述了人们在观看此电视剧第一集时的脑部活动。

　　其中，她观察到一些奇怪的事情：当不同的人回顾所看到的同一场景时，尽管他们对剧中的同一场景有着不同解读，但他们大脑的产生活动模式非常相似。

　　事实上，认知神经学家们正在应用日益先进的技术来研究人的记忆。近年来，包括陈在内，越来越多的研究人员开始通过脑成像来确定在创造和回顾特定记忆时所涉及的脑活动模式。

　　过去十年来，人类在神经科学方面的强大技术创新使人们有能力揭露记忆形成的秘密：例如，运用标记活跃神经元技术，一些团队已经找到了特定的脑回路，这些脑回路与啮齿动物痛苦刺激的记忆相关；而对人类的研究已经发现了特定回忆的特征，揭示了大脑如何管理并连接记忆，以帮助回忆。

　　回顾近十年的神经科学发展，我们会发现，人类从未如此逼近记忆的终极奥秘。以下为《Nature》官网近期刊登的近十年的神经科学发展关键研究，内容经过了基于原意的删改：

　　一、寻找“记忆印迹”

　　很久以前，人们就开始捕捉到单一记忆的物理痕迹，即“记忆印迹”。美国心理学家卡尔?拉什利（Karl Lashley）是最初的“寻迹者”之一。他的大部分职业生涯也都贡献给了这一研究。

　　他的工作始于 1916 年。当时，他在训练大鼠通过一个简单的迷宫，然后破坏其大脑皮层的不同位置，再把大鼠放入迷宫中。这些破坏似乎都没有让大鼠忘记如何走出迷宫。但是，年复一年，大鼠对迷宫的记忆的物理位置仍然难以捉摸。

　　之后的事实证明，记忆印迹十分分散，并不能归到任何一个具体的大脑区域。不同类型的记忆涉及的区域也不相同。而拉什利很大程度上忽略了许多对记忆编码和检索很重要的结构，如位于大脑皮层外的海马体。

　　现代神经科学家认为，特定的经历会激活一组特定的细胞，改变他们的基因表达，建立全新的联系，改变现有细胞联系的强度――记忆由此完成存储。而当这些细胞再次激活，重演与过去经历相联系的细胞活动，回忆就产生了。

　　以上是记忆理论上的基本框架和原则。不过，要验证特定的神经元如何存储和读取特定的信息，难度很大。近几年神经科学家们掌握了标记、激活和沉默特定动物神经元的新兴技术，才能定位组成单个记忆的神经元。

　　科学家Sheena Josselyn也尝试过解决这个难题。她的研究主要就是捕捉小鼠的记忆印迹神经元。2009 年，她和她的团队提高了杏仁核的关键记忆蛋白CREB的水平，CREB是一种与记忆相关的关键蛋白，而杏仁体则参与处理恐惧这种情感。她们还观察到，当小鼠发现了足部电击与音调之间的恐惧联系后，这些神经元特别容易激活，她后来回忆道。研究人员推测，如果这些 CREB 增加的细胞是恐惧记忆印迹的基本组成部分，那么消除它们将消除与音调相关的记忆，进而消除动物的恐惧。

　　因此，该团队用毒素来杀死 CREB 增加的神经元，而这些动物也就永远遗忘了上述恐惧。

　　几个月后，洛杉矶加利福尼亚大学的艾西诺?席尔瓦（Alcino Silva）小组取得了相似的结果，通过生物化学抑制 CREB 水平过高的神经元来抑制小鼠的恐惧记忆。在这个过程中，他们还发现，在任何时候，含有 CREB 的细胞都比其邻近细胞更容易激活，因为它们时刻准备着记录获取的经历。“与此同时，我们的实验室发现了一些全新的东西――那就是细胞成为记忆印迹的一部分所要遵循的规则，”席尔瓦说，

　　二、产生记忆

　　但是，上述的这些记忆抑制研究只勾勒出记忆印迹的一半，记忆印记的另一部分内容就是能不能根据需求产生记忆。

　　2012 年，麻省理工学院的利根川进（Susumu Tonegawa）小组报告称，他们已经创建了一个可以做到这一点的系统。

　　通过遗传操作小鼠的脑细胞，研究人员可以用光敏蛋白标记活跃神经元。他们把海马体内（记忆处理的重要区域）的神经元定位目标。启动标记系统后，科学家们给这些动物施加电击。对点击作出反应的神经元产生了光响应蛋白，使研究人员能够挑出构成记忆的细胞。然后，他们使用激光触发这些神经元，激发小鼠的不愉快的记忆。



　　在跟踪研究中，利根川进的研究小组将老鼠放在一个新的笼子里，进行足部电击，同时重新激活形成“安全”笼的记忆印迹的神经元。当老鼠回到安全的笼子时，他们吓得僵住了。这表明恐惧的记忆被错误地与安全区关联起来了。其他团队的工作则表明，可以使用类似的技术来标记并阻止给定的记忆。

　　席尔瓦说，各团队的工作集合构成了一个强有力的论据，那就是：记忆的生理痕迹（或至少是这个痕迹的关键组成部分）可以被固定在特定的神经元上。尽管如此，海马体或杏仁核的一部分神经元只是足部电击恐惧记忆印迹的一小部分，它还涉及环境、气味、声音等无数其他感觉。“可能涉及 10-30 个不同的大脑区域，不过这只是一个疯狂的猜测。”席尔瓦说。

　　三、勾勒记忆的轮廓

　　得益于人类大脑成像技术的进步，研究人员开始能够缩小范围并查看构成记忆印迹的大脑活动。作为应用最为广泛的技术，功能性磁共振成像 （fMRI） 虽然不能解决单个神经元的问题，但是它可以显示跨不同脑区的活动斑点。

　　通常情况下，科学家们会用 fMRI 来挑选出对各种任务反应最强烈的区域。但近年来，不少强有力的分析揭示了人们回忆特定经历时所出现的大脑活动的独特模式或特征。

　　“这是认知神经科学领域最重要的革命之一。”费城宾夕法尼亚大学神经科学家迈克尔?卡哈纳（Michael Kahana）说。

　　除了 fMRI，多体素模式分析（MVPA）技术的发展同样促成了这一革命。这项技术也被称为脑解码。通过将 fMRI 数据输入计算机算法，该算法会自动学习与特定想法或经验相关的神经模式。

　　2005 年，当时还是一名毕业生的肖恩?波林（Sean Polyn，田纳西州那什维尔范德堡大学的神经科学家）帮助开展了首次将 MVPA 应用于人类记忆的开创性研究。在他的实验中，志愿者观看了名人、地点和普通物体的图片。研究人员利用这段时间收集的 fMRI 数据，设计了一个计算机程序来确定与观看这些类别相关的活动模式。

　　随后，当受试者躺在扫描仪中并罗列他们能记住的所有图片时，特定类别的神经特征会在每次反应前的几秒钟出现。例如，说出名人的名字前，“名人”的活动模式会出现，其包括激活面部处理的皮层区域。这是当人们检索一个特定的记忆时，其大脑重新审视编码信息时状态的最直接的证据。

　　“这是一个非常重要的论文，”贾尼斯?陈说。“我相信我的工作后继有人了。”贾尼斯?陈等人进一步提高了技术水平，以此来更高精确地解码记忆。

　　在《神探夏洛克》研究的案例中，陈研究员的小组发现，在开幕的 50 个场景中，大脑活动模式可以彼此清楚地区分开来。这些模式非常具体，并且区分了不包括福尔摩斯的、室内的、户外的场景。

　　在海马体附近的几个高级信息加工中心内（如后内侧皮层），研究人员看到相同的场景观察模式，每个人后来都叙述了这一事件――尽管人们描述的具体场景不同。他们甚至在那些从来没有看过这个电视剧的人身上也观察过类似的大脑活动。这些人虽然从来没有看过这个电视剧，但是他们听到过其他人的讲述。

　　“让人惊喜的是，当不同的人记忆相同的场景，并用自己的语言描述他们的记忆时，我们看到了相同的特征。”贾尼斯?陈说。结果表明，即使在处理记忆、概念和复杂认知的高阶区域，人类的大脑组织活动也比想象中的更为相似。

　　四、融合记忆

　　由于新技术能让我们得以一瞥记忆印迹的真面目，研究人员不仅可以开始研究个体记忆如何形成，还可以探究是记忆如何相互作用并随着时间而改变的。

　　纽约大学的神经科学家莱拉?迪维奇（Lila Davachi）运用 MVPA 来研究大脑如何分类重叠内容的记忆。

　　2017 年，她与她实验室的研究生亚莉克莎?汤普瑞（Alexa Tompary）进行了一项研究。研究过程中，迪维奇向志愿者展示了 128 张物品照片。它们每个都与四个场景中的一个相配对――比如海滩与杯子同时出现，然后与键盘同时出现；城市景观与雨伞搭配出现等等。每个物品只出现在一个场景中，但同一场景可与许多不同的物品搭配出现。

　　一开始，当志愿者将物品与相应的场景相匹配时，每个对象引发的大脑活动模式不尽相同。但是一个星期之后，在志愿者回忆这项任务期间，对于配对在同一场景的物品，其神经模式变得相似了。大脑根据共同的场景信息重组了记忆。“这种聚类可能代表了学习信息‘要点’的开始。”迪维奇说。

　　而根据德克萨斯大学奥斯汀分校的神经科学家艾利逊?普雷斯顿（Alison Preston）的研究，聚类相关的记忆也可以帮助人们使用先前的知识来学习新的东西。

　　普雷斯顿的研究小组在 2012 年的一项研究中发现，当有些人看到一对图像（如篮球和马），后来又看到另一组与上组有共同物品的图片（如马和湖）的时候，他们的大脑重新激活了与第一对相关的模式。这种重新激活似乎将这些相关的图像对绑定在一起；在学习过程中，表现出这种效果的人们更好地认识到两个没有出现在一起的图像（在这种情况下，篮球和湖）之间暗含的联系。

　　“大脑正在建立的联系超越了我们直接观察的信息和知识”，普雷斯顿解释道。

　　这个过程对许多日常活动很有帮助，例如通过推断几个已知地标之间的空间关系，从而在不熟悉的环境找到路。能够联想到相关的信息来形成新的想法，对于创造力或想象未来的场景也很重要。

　　在后续研究中，普雷斯顿已经开始探索记忆链接背后的机制，并发现相关的记忆，特别是接连获得的记忆，可以整合为一个代表。席尔瓦的研究也与其不谋而合。他发现小鼠也倾向于将两个接连形成的记忆联系起来。

　　2016 年，席尔瓦的研究小组观察到，当小鼠在一个笼子里学会了害怕足部电击时，这些小鼠也开始对几个小时前去过的没有危险的笼子表现出恐惧。研究人员表示，编码记忆的神经元在学习后至少五个小时内仍然保持兴奋，由此可能诞生部分重叠的记忆印迹。事实上，在标记活跃的神经元时，席尔瓦的研究小组发现，许多细胞都参与了小鼠对于安全和不安全笼子的记忆。

　　这些研究发现了可以把足部电机和笼子两个不同的记忆联系到一起，形成成体想法的神经生物学机制。

　　“我们的记忆不只是信息口袋或是信息孤岛，”乔思林说。“实际上，我们构建了概念，并且将它们之间的共同线索联系在一起。”

　　然而，记忆这种灵活性的代价可能是形成错误或不完整的记忆：由于对另一只笼子恐怖的记忆还未散去，新的记忆就紧接着叠加进来，席尔瓦的小鼠开始害怕没有危险的笼子。将单个经历拓展为抽象的概念和新的想法时，有可能会失去记忆中的某些细节。而当人们找回个人的记忆时，这些可能会变得相互联系或混乱不堪。

　　“记忆不是一个稳定的现象，”普雷斯顿说。

　　现在，研究人员想探索具体回忆是如何随着时间的推移而演变的，以及如何在检索时对其进行改造、扭曲甚至重塑。由于能够识别和操纵动物中的个体记忆印迹神经元，科学家希望能够提升他们关于细胞存储和提供信息方式的理论――这些理论目前很难测试。

　　“这些理论是古老而直观的，但我们并不知道它们背后的机制。”普雷斯顿说。特别是，通过精确定位给定记忆所必需的个体神经元，科学家可以更详细地研究关键神经元获取、检索和丢失信息的细胞过程。

　　“我们现在正处于一个黄金时代，”乔思林说，“我们拥有的所有技术已经可以用来探索一些留存久远的问题。”