导语:EIDD-2801具有其独特优势,或成为攻克新冠肺炎新希望。
(Photo by Mary Lide Parker/UNC Research)
T. P. Sheahan et al., Sci. Transl. Med.10.1126/scitranslmed.abb5883 (2020).
4月6日,美国《科学》杂志子刊《科学转化医学》(Science TranslationalMedicine,IF=16.710)在线发表题为:“An orally bioavailable broad-spectrumantiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cellcultures and multiple coronaviruses inmice”(一款口服生物可吸收的广谱抗病毒剂可抑制人呼吸道上皮细胞培养物中的SARS-CoV-2和小鼠中的多种冠状病毒)的研究文章,一种称为EIDD-2801的新药可阻止与干扰病毒小鼠体内包括新冠病毒(SARS-CoV-2)在内的多种冠状病毒的复制。
这项研究主要由美国北卡罗来纳大学教堂山分校 (University of North Carolina at ChapelHill)、埃默里大学(Emory University)、范德堡大学医学中心(Vanderbilt UniversityMedical Center)研究团队共同完成的。
Science Translational Medicine,2019,doi:10.1126/scitranslmed.aax5866
EIDD-2801是由埃默里大学全资拥有的非营利性生物技术公司药物创新企业(Drug InnovationVentures)构建出的一种核糖核苷类似物N4-羟基胞苷(N4-hydroxycytidine, NHC,EIDD-1931)的异丙酯前体药物,EIDD-2801是抗病毒化合物EIDD-1931的口服形式。它可以作为药丸服用,也可以被吸收到肺部。
Science Translational Medicine, 2019,Vol. 11, Issue 515,eaax5866DOI: 10.1126/scitranslmed.aax5866
美国乔治亚州立大学分子病毒学者RichardK.Plemper团队此前研究NHC发现在猕猴身上的实验中,显示出能够有效吸收该成分,他们团队调整了NHC的结构,创造了一种EIDD-2801的新化合物,该化合物可在体内重新转化为NHC。
EIDD-2801在雪貂中的抗流感作用,DOI: 10.1126/scitranslmed.aax5866
RichardK.Plemper团队对EIDD-2801药代动力学分析表明EIDD-2801在雪貂和非人类灵长类动物中具有较好的口服生物利用率。对感染流感病毒的雪貂进行EIDD-2801口服治疗,可将大流行流感和季节性甲型流感的病毒载量降低数个数量级,并可减轻发热、呼吸道上皮组织病变和炎症。
此前多项研究也展现其具有抑制多种流感病毒株的效果,包括在2009年造成大流行的H1N1猪流感、流感病毒和新型流感。研究指出,EIDD-2801的病毒突变抗性门槛很高,并未观察到抗药性,目前还没有特定的抗性突变出现,是很有希望的流感疫苗候选。
来源:埃默里大学
埃默里大学近期发布的新闻稿称,该校研究人员发现EIDD-2801可抑制包括SARS-CoV2在内的多种RNA病毒的复制,可能被用于治疗新型冠状病毒。EIDD-2801的生物活性形式可改善肺功能,减少体重减轻并减少肺中的病毒量。
EIDD-2801有望在2020年第二季度开始对SARS-CoV2和流感进行临床测试。
除了针对SARS-CoV2的活性外,EIDD-2801在实验室研究中还证明了其对呼吸道合胞病毒、流感、基孔肯雅热、埃博拉、委内瑞拉马脑炎病毒和东部马脑炎病毒具有抑制作用。部分结果最近发表在《病毒学杂志》上。
NHC以最小的细胞毒性抑制MHV和MERS-CoV。Small-Molecule Antiviralβ-d-N4-Hydroxycytidine Inhibits a Proofreading-Intact Coronaviruswith a High Genetic Barrier to Resistance,DOI:10.1128/JVI.01348-19
而发表在《科学转化医学》这项最新研究就是详细阐述了EIDD-2801可抑制包括SARS-CoV2在内的多种RNA病毒的复制的研究结果,发现其具有广谱抗病毒活性。
图1.NHC有效抑制MERS-CoV和SARS-CoV-2复制,DOI:10.1126/scitranslmed.abb5883
NHC在原代人呼吸道上皮细胞中对SARS-CoV-2,MERS-CoV和SARS-CoV具有高活性,DOI:10.1126/scitranslmed.abb5883
NHC对多种蝙蝠冠状病毒有效,DOI: 10.1126/scitranslmed.abb5883
这项研究发现,NHC能够有效抑制MERS-CoV、SARS-CoV和新出现的SARS-CoV-2复制,NHC在人肺上皮细胞系Calu-32B4(2B4)细胞系中对MERS-CoV和SARS-CoV-2具有较强的抗病毒作用,在人原发性HAE细胞培养物中对MERS-CoV和SARS-CoV具有抗病毒作用而无明显细胞毒性,同时NHC也对多种蝙蝠冠状病毒有效。
预防性和治疗性使用EIDD-2801可减少SARS-CoV复制和发病机理影响,DOI:10.1126/scitranslmed.abb5883
在感染SARS-CoV或MERS-CoV的小鼠中,采用预防性和治疗性使用EIDD-2801能够显著降低了肺病毒载量并改善了肺功能并减缓体重减轻趋势。但随着治疗开始时间的延迟,SARS和MERS-CoV改善结局的作用减弱了,文章提醒动物模型疾病动力学与人类相比还有较大差异。
瑞德西韦(RDV)抗药性突变增加了对NHC的敏感性
研究发现冠状病毒带有对核苷类似物抑制剂瑞德西韦的会产生耐药性突变。当瑞德西韦针对的是RdRp靶点出现两个特定变异时,会让瑞德西韦活力大减,而出现两个变异的耐药病毒株,却对NHC变得更为敏感,这表明可以将两种药物联合使用以提高疗效,并防止耐药性的产生。与瑞德西韦必须通过静脉注射不同的是,EIDD-2801可以作为口服药,这为治疗病情较轻的患者或进行预防提供了潜在的优势,例如,在诸多尚未发病并且没有相关医疗条件下的隔离场所中。
文章指出,新冠肺炎的严重程度会随着年龄的增长而增加,该研究受到缺乏基于人类发病机理与年龄相关的药物功效测试模型的限制。
这项研究表明,应进一步使用MERS-CoV和SARS-CoV发病机制的即时模型或SARS-CoV-2猕猴和恒河猕猴模型,在人类疾病的主要模型中快速评估EIDD-2801的效果。NHC/EIDD-2801对多种冠状病毒的效力和口服生物利用度凸显了其作为对SARS-CoV-2和其他未来人畜共患型冠状病毒的有效抗病毒剂的潜在效用。
据了解,EIDD-2801在人体中的临床研究预计将于今年春季晚些时候开始。如果成功,该药不仅可以用于遏制SARS-CoV-2的传播,还有助于控制未来其他新兴冠状病毒的爆发。
该研究第一作者TimothySheahan表示,在过去的20年中就出现了三种新型人类冠状病毒,未来我们很可能会继续看到更多,EIDD-2801有望不仅能治疗当今的新冠肺炎患者,还能治疗将来可能出现的新冠状病毒。
参考文献
1. Mart Toots et al. Characterization of orally efficaciousinfluenza drug with high resistance barrier in ferrets and humanairway epithelia Mart Toots. Science Translational Medicine, 2019,doi:10.1126/scitranslmed.aax5866.
2.https://www.ptcommunity.com/wire/ridgeback-biotherapeutics-and-drug-innovations-ventures-emory-partner-develop-clinical-stage
3.https://www.sciencemag.org/news/2019/10/new-drug-forces-flu-virus-error-catastrophe-overwhelming-it-mutations#
来源:梅斯医学
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