颠覆孟德尔定律，卵细胞也会主动选择精子？

在受精这个“赢家通吃”的游戏中，数百万计的精子游向在终点线等待的卵细胞。很多精子由于缺少尾部或尾部畸形等缺陷甚至直接输在了起跑线。一些精子可能没有足够的能量去穿越漫长的女性生殖道，还有些精子会被困在生殖道分泌的粘性液体中。这意味着除了最强的游泳健将之外，其他所有精子都会被阻碍。在能够成功接近卵细胞的选手中，唯一的获胜者将由最后的冲刺阶段决定。因此,几乎所有科学家都认为，胜出的精子是随机的；卵细胞一直在被动的等待，直到精子中的菲尔普斯到达终点。



西北太平洋国家实验室的主任研究员Joe Nadeau对此“教条”发起了挑战。若受精是随机的，那么后代的基因组合应呈现特定比例，但在自己实验室的两个例子中，Nadeau发现一些基因配对组合出现的概率比其他组合高的多，表明受精远非随机。在排除了其他可能解释后，他只能得出结论：受精并不是随机的。



Nadeau说：“这等同于配子在选择它的伴侣”。



他提出假设：卵细胞可以用特定的基因吸引精子，反之亦然。同时生物学家们也渐渐认识到，卵细胞并不是长久以来大家认为的顺从、被动的细胞，相反，研究人员认为卵细胞在生殖过程中是与精子平等的、活跃的参与者，它在生命最重要的过程中增加了演化控制和选择的程度。



来自乔治华盛顿大学的演化生物学家Mollie Manier说：“女性生殖系统的解剖学更加神秘、很难研究，但人们对女性在受精过程中的角色的认识正变得更加深入”。



细胞层面的性选择



性选择的概念可以追溯到达尔文本人。在《物种起源》中，他用孔雀艳丽的尾巴和麋鹿的巨大鹿角作为例子，阐明物种会演化出特定的特征，来帮助雄性吸引雌性。在接下来的一个世纪里，生物学家将注意力放在交配前性选择的各个方面。交配一旦进行，雌性就已经作出了她们的选择，之后就是精子们的竞赛了。



来自纽约大学的人类学家Emily Martin在1991年的一篇论文中指出，这种男性主导的女性生殖生物学观点是被普遍接受的。她写道，“人们认为卵细胞是大而被动的，它不运动，只是被动地沿着输卵管游走。精子与之形成鲜明对比，它们小、呈流线型，而且总是充满活力。”



然而从上个世纪70年代开始，一些科学发现开始削弱这个刻板印象。William Eberhard是 史密森热带研究所的一名行为生态学家，他记录了雌性动物在交配后，是如何通过多种方式影响卵细胞受精的。这个名单很长，而且科学家还不确定这是否就是全部。但这些迟来的发现并不是由于性别歧视。毕竟两只海象用它们的象牙决斗很容易观察，而观察女性生殖道中卵细胞的“躲猫猫”游戏则难得多。

  




扫描电镜图中显示了人类的受精时刻。曾经人们将受精过程中的卵细胞描绘成被动的，但新的发现表明，卵细胞可能会筛掉基因不合适的精子。



在那些体外受精的物种中，雌性通常会用厚厚的富含蛋白质的覆盖它们的卵细胞。2013年英国东安格利亚大学的Matthew Gage通过试验表明，这些卵巢液中含有的化学信号有助于卵细胞吸引正确的精子。当他们将鲑鱼和鳟鱼的卵细胞混合后，暴露于其精子的混合液中，发现70%的卵细胞可以与同物种的精子成功结合，远超预期几率。



Gage说道，“精子在不同液体环境中表现不同。事实上，它们在自己的液体中游得更直”。



体内受精的动物有它们自己的办法，Eberhard称之为“神秘的女性选择”。一些女性的生殖道错综复杂，能够成功阻拦最强精子以外的所有精子。一些雌性动物可以与不止一个雄性交配（生物学家估计大多数物种都是这样），包括许多爬行动物、鱼类、鸟类和两栖动物，雌性可以储存精子数月甚至数年，通过改变储存环境筛选精子。许多雌鸟，包括家禽，可以在交配后排出精子，从而选择自己最青睐的雄性。



然而，所有这些策略都只是为女性选择男性精子提供机会。在一次射精中，哪个精子可以最终与卵细胞结合看上去仍然是随机的。



事实上，受精的随机性是隐含在孟德尔遗传第一定律，也就是分离定律里的。控制同一性状的遗传因子成对存在，在配子形成时分开，分别进入一个配子细胞中去，这导致了后代的多种可能性。如果父母双方都是杂合子---指其携带的一个基因存在有两个版本，那么50%的后代是杂合子，25%的后代是携带其中一个版本的纯合子，剩下的25%是携带有另一版本的纯合子。



Nadeau说，“这是生物学中最广泛适用的规则之一“。



然而，这些可能性建立的前提是受精是随机的。如果卵细胞或精子可以在受精过程中影响了其他配子，那么这些比率将会大不相同。这一惊人的差异在2005年引起了Nadeau的关注，当他开始研究小鼠身上两种特殊基因的遗传规律时发现了例外。在西雅图的实验室里，Nadeau开始怀疑：难道是孟德尔错了吗？



孟德尔定律的推翻者



Nadeau起初是想知道这两个基因（Apobec1和Dnd1）是如何相互作用从而影响睾丸癌（遗传几率很高的一种癌症）的患病风险的。当Nadeau和他的博士生Jennifer Zechel将携带一条突变Dnd1基因的雌性杂合子与Apobec1杂合的雄性交配时，后代似乎全部符合孟德尔定律。但当他们反向交配时（Apobec1杂合雌性与Dnd1杂合雄性交配），结果变得很奇怪：携带Apobec1突变基因、Dnd1突变基因或二者都有的后代仅占27%，但这一数值在理论上应该是75%。



作为一名在遗传学领域工作了几十年的研究人员，Nadeau知道许多可以影响孟德尔遗传性状比例的因素。如果受精卵最终得到了两个突变的隐性基因，那么胚胎在早期发育中可能死亡，这种胚胎致死性突变会影响纯合子和杂合子的比例，同时也会减少每窝的幼鼠数量。然而，这次试验中Zechel和Nadeau观测的小鼠后代数量正常，也没有发现受精后胚胎死亡的证据。



Nadeau认为，或许问题出在精子身上，而非卵细胞。因此他将不带有突变的健康雌鼠分别与携带突变、不带有突变的雄鼠交配，但未发现雄鼠的生育能力有任何差异（若突变影响精子产生，生育能力就会有明显差异）。随后Nadeau和他的团队排除了所有可能导致后代基因型比率改变的原因。那么可能性就只剩下了一种：在受精过程中，卵细胞和精子对于突变基因型是有基因偏向性的。



Nadeau认为肯定有人已经发现了这点，于是他开始检索科学文献。尽管他可以找到很多无法解释后代比率的例子，但没有人深入研究过“基因偏向”受精的机制。



Nadeau说，“每个人都把它归因于胚胎致死，这是因为我们先入为主地进行了观察和解读”。



在Nadeau发现的例子中，有一个来自于阿尔伯塔大学癌症研究员Roseline Godbout实验室。Godbout研究一种名为DDX1的蛋白在视网膜母细胞瘤发展中的作用（一种高度遗传的儿童期肿瘤疾病）。缺少一个功能性DDX1基因的小鼠看起来是正常且健康的，Godbout和维也纳Max F.Perutz实验室的博后Devon Germain将这样的杂合子进行繁育，发现后代中没有一个是缺失两条功能性DDX1的，但根据孟德尔定律应该有25%。DDX1在DNA复制中的十分重要，所以缺少DDX1的纯合子可能会在怀孕后死亡，从而导致了这一现象。Godbout和German同时发现，功能性DDX1纯合子的后代数量也低于预期。通过一系列复杂的交配试验，科学家提出，这样的结果可能由于DDX1在实验中发生了一种罕见突变。

  

Nadeau对此解释并不信服。他向Godbout询问对方是如何验证缺少DDX1的纯合子在胚胎期死亡的，结果他们并没有验证。他同时询问他们是否考虑到受精过程中基因的偏向性，也就是说，卵细胞倾向于与携带另一种DDX1基因型的精子结合。



Germain回忆说，“我们真的认为这只是一种奇怪的遗传模式，我们从未考虑非随机受精”。



后来，Germain突发奇想，决定回顾试验中所有的原始数据。当他查看结果时，他想起了Godbout的问题。他说，他对这些数据研究的越多，就越认为基因偏向受精是“最可信的解释”。



令Nadeau失望的是，很少有科学家用基因偏向受精来解释他们的试验结果。他在文章《配子也能求爱吗？》（Can Gametes Woo）中提出了他的假设，这篇文章发表在10月的《遗传学》（Genetics）上。他说，他的目标是促进更多此领域的研究，并确定卵细胞和精子间是否存在可以影响受精结果的相互作用，以及这些相互作用的机制。



“我们被先入为主了”，Nadeau说，“这是一种不同的思考方式，对受精过程有非常不同的影响”。

  

乔治华盛顿大学的演化生物学家Mollie Manier指出，女性在生殖中的角色比大家认为的更加活跃。然而，她对卵细胞选择精子的证据仍持谨慎态度。



其他科学家，比如乔治华盛顿大学的Manier说Nadeau的假设很有趣、也有可能成立，但他们指出，没有任何证据解释它是如何发生的。Nadeau同意这种观点并提出两种可能性。



第一个假设涉及维生素B的代谢，例如叶酸是精子与卵细胞重要信号分子的合成原料。Nadeau实验室的研究表明，这些分子在受精过程中发挥了重要作用，他认为一些信号基因的异常可能会影响精子和卵细胞的相互吸引。



另一个猜想是竞争假说，它基于一个事实，即在次级卵母细胞第二次减数分裂产生卵细胞前，精子通常就在女性生殖道中出现了。精子产生的信号可能会影响次级卵母细胞分裂，并导致卵细胞产生偏向性。



无论其中的机制是什么，这项工作都挑战了“女性在受精过程中是被动的”这一标准观点。“女性在受精过程中被认为是被动的、没有选择的，但女性会在受精结果中获利”西澳大利亚大学的进化生物学家Renee Firman说，“我们还要走很长的路才能理解这一过程，但我们并没有真正了解这一过程的普遍性以及它发生的频率”。



Manier说，找到证据支持或驳斥这一假设可能是一个挑战，因为必须得证明精子内的基因会影响它们的表面分子，而卵细胞能感知这些差异。要想得到这些结果需要对单个精子细胞进行详细的生化研究，并对它们的基因组进行测序。



面对质疑，Nadeau已经做好了准备。在各种会议上展示自己的研究成果之后，他通常会遭遇批评者的各种各样的问题。他们是否被说服还不得而知，但Nadeau觉得这些人之前的观念已经多少产生了一些松动。“如果你已经排除了不可能的，那么剩下的，无论多么不可能，都必须是事实”，他打趣道。



撰文 Carrie Arnold

翻译 杨珂

审校 王妍琳



原文链接：

https://www.quantamagazine.org/choosy-eggs-may-pick-sperm-for-their-genes-defying-mendels-law-20171115/